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太康元年(280年)正月，杜预命令他的军队包围江陵。江陵城防坚固，易守难攻。杜预不想在这里消耗时间和兵力，对它只是围而不歼。
在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动一部分兵力向西进攻，夺取沿江的一些城池。一个漆黑的夜晚，杜预派遣几名得力的将领率领八百名精壮的士卒去偷袭江南的乐乡。
这支部队在夜幕的掩护之下，神不知鬼不觉地渡过长江。他们按照主帅的计谋，一方面在山上到处点火，树立旗帜，虚张声势;一方面分兵袭击乐乡附近的各个要害地区。
这样一来，把乐乡城里的吴军都督孙歆吓得坐卧不安，各处的吴军也人心惶惶，不敢随意行动。接着，杜预的这支人马就埋伏在乐乡城外，等待时机攻城。
正巧，这时候有一支吴军从江岸返回乐乡;杜预的将士就乔装打扮，混杂在吴军的队伍里溜进城里，活捉了吴军都督孙歆。杜预设计巧取乐乡，使部下将士十分钦佩。他们都说:"主帅用计谋打仗，真是以一当万啊!"
在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。接着杜预挥师东进，配合其他地区各路晋军攻打孙吴的都城建邺。有人对连续进军产生了畏难情绪，在一次军事会议上提出，天气转热，雨水增多，北方士兵不服水土容易感染疾疫，应该等到冬天再继续进军。
杜预不以为然，分析整个战争形势说:"现在我们接连取胜，士气大振，正需要一鼓作气。打仗好比劈竹子，只要劈开几节，底下就会迎刃而解了。"
杜预的意见终于为大家所接受，以后战争的形势正象杜预所预言的那样发展着。
在向东进的同时，杜预还分兵南下，攻占了交州、广州地区，也就是现在广西、广东一带。整个灭吴一役，杜预功勋卓著，共斩杀、俘虏孙吴都督、监军一类的高级官吏十四人，牙门、郡守一类的中级官吏多达一百二十人。
杜预本人，几乎没有什么武艺。他连骑马都不会，射箭的技术也很糟糕。但每有军事活动，朝廷都要召他参谋规划。
他知彼知己，善于同敌人斗智。在灭吴战争中，吴人最恨杜预，主要是因为他善于用兵，常常给敌人以致命打击。
杜预有大脖子病，吴人就给狗脖子上戴个水瓢，看见长包的树，写上"杜预颈"，然后砍掉，借以发泄对杜预的仇恨。
杜预心胸宽阔，遇事能够顾全大局。
益州刺史王浚是位七十多岁的老将，多年来一直在益州建造战船、培训水军，为战争做准备工作。战争开始以后，他统率水军沿江而下，所向披靡。到达荆州界内，王浚需受杜预指挥调遣。
但是，杜预十分尊重他，没有利用自己职务给对方制造任何困难。杜预还向王浚表示，水军可以根据战争的发展，自行指挥，并建议他尽量减少耽搁，直下建邺，建立旷世之功。杜预的态度与益州水军率先攻占建业有着重要的关系。
这也同王浚在长江下游的遭遇，成了鲜明的对照。在那里，指挥调遣水军的王浑，怕王浚夺得头功，对他百般刁难。就在王浚排除种种干扰占领建邺、俘获吴主孙皓之后，王浑还在攻击陷害他。和王浑相比，杜预的人品受到了人们的推崇。
西晋灭亡孙吴的战争是中国历史上一次重要的战争。它结束了汉末三国以来分裂割据的状态，使中国重归一统。它也是魏晋南北朝四百年间唯一成功的一次统一战争。杜预在这次战争中显示了卓越的军事才能，功绩是非常突出的。
西晋灭吴、统一全国后，杜预因功受封当阳县侯，增食邑至九千六百户，其子杜耽也受封为亭侯，食邑千户，更赐八千匹绢 ，杜预继续镇守襄阳。他反对天下安定了就要废弃军备的观点，在任职期间，始终没有放松部队的训练。杜预把荆州军队的防卫重点集中到了对付当地少数民族方面。
在荆州，杜预兴建了一些水利工程。其中，在整修前代河渠的基础上，他引滍水、淯水两江之水入田，使一万余顷农田受益。为了使屯田和普通民田均能得到灌溉，杜预又把水渠按照地段标上界石。
杜预开凿了从扬口到巴陵的运河一万余里，使夏水和沅、湘两水直接沟通，既解决了长江的排洪问题，又改善了荆州南北间的漕运。
杜预的政绩，受到了当地人民的赞扬，百姓称他为"杜父"，并歌颂说:"后世无叛由杜翁，孰识智名与勇功。"但是，杜预却不得不提防京城中的权贵对他的陷害。每年杜预都要大量送礼贿赂他们。他曾对别人说，这样作不是企图通过他们得到什么好处，只是希望权贵不要加害于他。
太康五年闰十二月(285年初)，杜预被征调到中央政府任司隶校尉，加位特进。途中行至邓县时逝世，终年六十三岁，司马炎闻讯甚为哀悼，追赠他为征南大将军、开府仪同三司，谥号"成"。